肠道细菌及其代谢产物与癌症之间的联系是近年的研究热点，短链脂肪酸（SCFA）是结肠细菌酵解膳食纤维所得到的代谢产物，已有研究发现，其在结直肠癌中发挥明显的抗癌效果。

新近研究表明其在膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、 胰腺癌和前列腺癌等多种肠道外癌症中均具有潜在的抗癌效应。鉴于SCFA主要在结肠产生，之后可经过门静脉到达肝脏及全身，而乳腺癌与肠道菌群失调的联系是新兴的研究领域。

SCFA的代谢过程

短链脂肪酸是一种由2～6个碳原子组成的脂类物质，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，其主要由肠道微生物酵解膳食纤维产生。

SCFA在结肠腔中产生后，主要通过底物转运蛋白的方式进入结肠上皮，因此SCFA在结肠吸收最多，在盲肠和近端结肠中浓度最高，而在远端结肠中浓度下降。部分SCFA在肠道中被完全消耗，剩余部分可经门静脉到达全身发挥作用。

SCFA的抗癌机制

SCFA可以被癌细胞表面的G蛋白偶联受体特异性识别。

此外，由于SCFA分子量较小，所以SCFA还可以进入癌细胞的细胞核内，抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，进而上调组蛋白乙酰化及巴豆酰化，发挥直接抗癌作用。

SCFA还可以通过调节免疫细胞，发挥间接抗癌作用：

肠道细菌酵解膳食纤维后产生SCFA，其不仅可以作用于肠道，还能经门静脉系统到达肝脏及全身发挥抗癌作用。

SCFA被癌细胞表面的G蛋白偶联受体特异性识别后，可以发挥促进癌细胞凋亡、周期阻滞及抑制癌细胞转移的作用。

作用于G蛋白偶联受体

SCFA可以被癌细胞表面的G蛋白偶联受体特异性识别，进而激活下游的信号通路，促进癌细胞的凋亡、诱导癌细胞周期阻滞，减弱癌细胞的转移和侵袭能力。 醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐均可作为G蛋白偶联受体41、43的激动剂，丁酸盐同时可作为G蛋白偶联受体109A 的激动剂。

促进癌细胞凋亡

SCFA作用于癌细胞表面的G蛋白偶联受体后，可以通过死亡受体凋亡途径以及线粒体凋亡途径诱导癌细胞凋亡。

有研究发现，在肝癌细胞中，丙酸盐激活 GPR41 后可增加TNF-α的分泌，从而诱导肝癌HepG2细胞凋亡。SCFA作用于G蛋白偶联受体109A后，还可以升高促凋亡基因Fas-L的表达，进而促进癌细胞凋亡。有研究表明，乙酸和丙酸水平不足与结直肠癌风险增加有关。

诱导癌细胞周期阻滞 

细胞周期分为G0 /G1、S、G2及M期，主要受细胞周期蛋白（cyclin）以及细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 调控，两者结合后推动细胞周期的进行。有研究表明，SCFA 激活G蛋白偶联受体43后降低CDK1、CDK2、cyclin D3的表达，导致癌细胞周期阻滞。

此外，SCFA作用于癌细胞表面的G蛋白偶联受体109A后，可以下调 cyclin D1、cyclin B1 等周期蛋白以及 CDK1 的表达，从而诱导癌细胞周期阻滞。

减弱癌细胞的转移和侵袭能力

在乳腺癌细胞系中，SCFA通过作用于癌细胞表面的G蛋白偶联受体43，调节大肿瘤抑制基因1蛋白，还可以通过激活G蛋白偶联受体41，减少癌细胞中应力纤维的含量。这些均提示SCFA可能具有抑制乳腺癌细胞的转移及侵袭能力。

此外，丁酸盐在体外作用于人结直肠癌细胞系后，通过激活G蛋白偶联受体41抑制信号通路，以剂量依赖性方式抑制结肠癌细胞迁移。

增强免疫细胞的功能

固有免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤细胞等， SCFA可能具有参与固有免疫系统的重塑、增强固有免疫系统的抗癌作用。

SCFA可以增强巨噬细胞的抗癌效应。活性氧是巨噬细胞发挥吞噬和杀伤作用的主要介质。有研究表明，丁酸盐处理的巨噬细胞糖酵解代谢途径减少、戊糖磷酸代谢途径增多，这可能有助于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酶的产生，诱导癌细胞凋亡。

SCFA能够增强B细胞的抗癌作用。B细胞主要通过分泌抗体，进而以抗体依赖性细胞毒作用、吞噬作用和补体激活途径发挥抗癌效应。早期研究发现，食用膳食纤维可以增加动物体内的抗体水平，恢复体液免疫；此外，乙酸盐还可以通过作用于G蛋白偶联受体43，促进B细胞分化，进而发挥抗癌效应。

结语与展望：

SCFA 是肠道微生物酵解膳食纤维所得到的脂类物质，增加有益人体的SCFA水平具有良好的应用前景。越来越多的研究发现SCFA在多种癌症中 发挥重要作用，鉴于其抗癌作用以及安全可靠、能够调控等特性，有望通过制定合理规范的饮食指南、给予有益菌群或粪便移植等方法，达到治疗或缓解癌症的效果。

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