短链脂肪酸（SCFAs）主要是由肠道菌群在结肠中发酵产生，在肠源性SCFAs中最常见的是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们在结肠中的摩尔比接近 60: 20: 15，但每种SCFA的量和相对比例会受到饮食、微生物群组成、发酵地点的pH值及局部氧浓度的影响。

目前，通过服用特定 SCFAs 来调节肠道菌群和促进肠道健康已逐渐成为一种常见治疗手段。

短链脂肪酸对肠道健康的调控

01 对食欲的调节作用

SCFAs可以通过内分泌系统介导食欲调节和能量摄入。多个研究提示，未被吸收的膳食纤维在结肠发酵，此过程中产生的SCFAs可能与肠道内分泌L细胞上的游离脂肪酸受体2和游离脂肪酸受体3相互作用来分别调节胰高血糖素样肽-1、酪酪肽和瘦素的产生，从而介导大脑产生饱腹感并减少食物摄入量。SCFAs还可以直接通过外周自主神经和躯体神经系统神经元上表达的受体来调节神经元活动和内脏反射，如丙酸盐可以激活迷走神经纤维，而慢性迷走神经刺激会导致食物摄入量和体重的下降。

02 对糖脂代谢的调节作用

如上所述，SCFAs 可以通过游离脂肪酸受体2和游离脂肪酸受体3增加胃肠道肽激素和胰高血糖素样肽-1的表达，这些厌食激素参与了机体葡萄糖稳态的调节。胃肠道肽激素已被证明可以增加肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取，而胰高血糖素样肽-1会增加胰岛素的生成并抑制胰高血糖素活性。

SCFAs还参与体内脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪分解的调节。它会导致脂肪酸氧化被激活并减少甘油三酯的产生。另外，SCFAs 与游离脂肪酸受体2的结合可以增强蛋白激酶A的抑制和随后的激素敏感性甘油三酯脂肪酶抑制，最终导致脂肪分解减少和血浆游离脂肪酸减少。

还有研究表明，SCFAs对胆固醇的作用可能与SCFAs对脂肪酸和葡萄糖代谢的影响一样，可以降低血浆胆固醇浓度，这个研究已经在啮齿动物和人身上被证明。

03 肠道屏障的保护作用

单层肠上皮细胞之间通过紧密连接蛋白结合到一起，与表面的黏液层组成的物理屏障作为宿主的第一道肠道免疫防御屏障。SCFAs可以通过协调紧密连接蛋白的表达来调节细胞通透性及肠细胞之间通道的溶质运输。SCFAs，特别是丁酸盐，能上调编码紧密连接蛋白的基因来增强肠道屏障。 有研究表明，丁酸盐可以促进紧密连接的组装，从而增强肠道屏障功能。丁酸盐也可以通过上调黏蛋白2的表达，增强黏液层对腔内病原体的抵抗。

SCFAs对肠道屏障功能的影响可能与浓度相关。丁酸盐在低浓度下可促进肠道屏障功能，但高浓度可能诱导细胞凋亡。在浓度为2mM时，丁酸盐可显著改善人结肠细胞的上皮屏障功能，而较高浓度(8mM) 则无有益效果。参与肠道屏障功能的另一个重要过程是肠上皮细胞产生抗菌肽。丁酸盐已被证明可以诱导抗菌肽产生，参与抵御病原体的第一道防线的组成。

SCFAs 还可以通过促进胰高血糖素样肽-2的分泌来增强肠道屏障。胰高血糖素样肽-2由肠内分泌L细胞产生，它的产生受宿主营养状况的调节，增加宿主的营养吸收能力。胰高血糖素样肽-2已被证明可增加肠道重量和促进黏膜发育（如：肠细胞体积增加，微绒毛和绒毛高度增加，隐窝深度增加），从而产生肠道营养作用。

04 对免疫系统与炎症的调节

免疫系统通过分泌炎症细胞因子来保护宿主免受病原体的侵害，然而细胞因子的过度产生会导致全身炎症和疾病。 SCFAs对先天性免疫系统的影响体现在对先天免疫系统细胞的调节上。研究表明，SCFAs通过激活中性粒细胞和巨噬细胞上的游离脂肪酸受体2和游离脂肪酸受体3，在气道炎症期间减少了气道中白介素-8 的产生。丁酸盐和丙酸盐能够降低脂多糖诱导的在单核细胞中肿瘤坏死因子-α 和一氧化氮合酶的表达。

SCFAs与肠道疾病的相关研究

01 SCFAs与肠易激综合征

在肠易激综合征( irritable bowel syndrome，IBS) 患者的肠道粘膜中，肠嗜铬细胞计数和5-羟色胺浓度高于健康对照组，这与患者的内脏疼痛和超敏反应的程度呈正相关。临床试验发现，相关的 SCFAs产品如丁酸钠同样减轻了患者的内脏疼痛。 也有研究表明，SCFAs可作用于小鼠肠干细胞模型进而调节5-羟色胺的合成和分泌，促进5-羟色胺的释放，诱导肠道蠕动反射增强，加快肠道传输速度。这可能与SCFAs的浓度相关。

02 SCFAs与炎症性肠病

肠道微生物群的生态失衡已在炎症性肠病 ( inflammatory bowel disease，IBD) 中被证实，肠道菌群衍生物介导的肠屏障损伤导致了肠道通透性增加，参与了炎症性肠病的发生发展过程。出于抗氧化、抗炎及屏障保护特性，提高肠道SCFAs的水平已被建议作为炎症性肠病患者的一种极具潜力的治疗方法。提高肠道SCFAs的水平有多个渠道可以直接补充SCFAs。

03 SCFAs与结直肠癌

结直肠癌( colorectal cancer，CRC) 的发生与遗传因素、环境暴露和肠道微生物群息息相关。微生物组及其衍生物SCFAs的变化已经在结直肠癌中被证实，粪便FIT-DNA检测作为推荐的结直肠癌筛查路径被首次纳入2021版中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南。SCFAs主要通过与G蛋白偶联受体结合发挥抗癌作用。在与游离脂肪酸受体2结合后，SCFAs 通过调节细胞周期和促进细胞凋亡发挥抗癌特性。 SCFAs在抗炎的同时也发挥了抗癌的作用。近来，早发性结直肠癌 ( early-onset colorectal cancer， EOCＲC) 受到了更多的关注。其中肠道生态失调和肠道屏障功能障碍被认为在结直肠癌年轻化中起到了重要作用。

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